โรงเรียนสิรินธร จังหวัดสุรินทร์ ก่อตั้งเมื่อ พ.ศ. 2478 เดิมชื่อว่า “โรงเรียนสตรีสุรินทร์” ดำเนินการร่วมกับโรงเรียนสุรวิทยาคาร
ตั้งแต่ พ.ศ 2479 ได้แยกออกจากโรงเรียนสุรวิทยาคารและเมื่อ พ.ศ 2482 ย้ายไปอยู่บริเวณหลังศาลากลางจังหวัดสุรินทร์ จากนั้นในปี พ.ศ. 2487 ได้ย้ายไปอยู่บริเวณโรงเรียนเทศบาล 1 (ปัจจุบัน) และปี พ.ศ. 2502 ย้ายมาตั้ง ณ บริเวณที่ตั้งปัจจุบัน ซึ่งเรียกว่า “หนองยาว” มีเนื้อที่ประมาณ 26 ไร่ ต่อมาเมื่อวันที่ 1 สิงหาคม พ.ศ 2505 บาทสมเด็จพระพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช รัชกาลที่ 9 ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานนามให้โรงเรียนใหม่ว่า “โรงเรียนสิรินธร” จังหวัดสุรินทร์ ซึ่งเป็นพระนามของสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา สยามบรมราชกุมารี
ตั้งแต่วันที่ 27 ตุลาคม พ.ศ. 2546 ได้มีการปฏิรูปการศึกษาและได้มีการปรับเปลี่ยนมาสังกัดสำนักงานคณะกรรมการการศึกษาขั้นพื้นฐาน กระทรวงศึกษาธิการจนปัจจุบัน
โรงเรียนสิรินธร จังหวัดสุรินทร์ จัดการศึกษาระดับมัธยมศึกษาปีที่ 1-6 โดยในระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1-3 เป็นนักเรียนหญิงล้วน ยกเว้นนักเรียนในโครงการห้องเรียนพิเศษ SMTE, SME และ EP ได้รับนักเรียนชายด้วย ส่วนในระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 4-6 เป็นสหศึกษา
